חוסר הטסטוסטרון - ההורמון הגברי נטפל רק לאחר שמצאנו את סיבת המצב תת פעילות של מערכת המין הזכרית מתבטאת בחוסר ההורמון הזכרי טסטוסטרון ו\או חוסר פוריות. התבטאות מצב זה תלויה בגיל בו מתפתח מצב זה. לפני גיל ההתבגרות ניתן לזהות מצב זה רק כאשר הוא מלווה חסרים הורמונליים נוספים, פגם אנטומי או הפרעה בגדילה. כאשר התפתחות מצב זה מתחילה לפני גיל ההתבגרות הסימנים יהיו אשכים ואבר מין קטנים, ידים ורגליים ארוכים מהמצופה ( עקב סגירה מאוחרת של מרכזי ההתגרמות-הגדילה), מסת שרירם קטנה, הופעת רקמת שד, קול גבוה. כאשר המצב מתחיל לאחר גמר ההתבגרות, מתפתחים הסימנים בהדרגה: ירידה במסת השרירים, אבוד דחף מיני, אינ-אונות, מיעוט או חוסר תאי זרע

מנגנון ההיזון החוזר של יצור טסטוסטרון

מנגנון ההיזון החוזר של הפרשת הטסטוסטרון LHRH מההיפותלמוס גורם להפרשת LH ו- FSH מההיפופיזה. LH משפיע על תאי ליידיג לייצר טסטוסטרון. FSH משפיע על יצור תאי הזרע. כאשר המערכת שלמה עלית רמת הטסטוסטרון גורמת לירידה בהפרשת LH ו- FSH וירידת רמת הטסטוסטרון גורמת לעליה בהפרשתם בכל המצבים בהם נפגע ההיפותלמוס, ההיפופיזה או האשך, תהיה ירידה ברמת הטסטוסטרון צרוף בדיקות המעבדה יהיה שונה בכל רמת פגיעה (ראו תמונה למטה). לפי הצרכים יש לבחור את אופן הטיפול -לאחר שהובררה הסיבה למצבו של החולה. צרופי ערכי ההורמונים בדם במצבים שונים של חוסר טסטוסטרון. האבר הפגוע מצויין באדום

גיל הנבדק והסיבה קובעים את אופן הטיפול טיפול בטסטוסטרון בגברים מבוגרים מטרת הטיפול להגיע לרמה פיזיולוגית של טסטוסטרון 300-1200 נגר\מל. יש לציין שבדיקה בודדת של רמת הטסטסטרון בדם יכולה להטעות בגלל השינויים הפיזיולוגיים בהפרשתו. על כן גם בזכר עם מערכת המתפקדת באופן תקין ניתן לעיתים לקבל רמות נמוכות מהנורמה. הטיפול בטסטוסטרון גורם גם לעלית די-הידרוטסטוסטרון ואסטרדיול לרמות פיזיולוגיות נורמליות. רמות נורמליות חשובות להשגת מראה ותפקוד זכרי. טיפול בטסטוסטרון אינו גורם להגדלת האשכים. מי שלא הייתה לו התבגרות האשכים נשארים בגודל שלפני ההתבגרות. הם עלולים אף לקטון מעט תוך כדי טיפול. תכשירי הטסטוסטרון המצויים הם: 1. טיפול דרך הפה 2. תכשיר ארוך טווח בהזרקה תוך שרירית 3. "פלט" 4. מדבקה על שק האשכים 5. מדבקה עורית

מטרות הטיפול בטסטוסטרון נמוך 1. רמות הורמון גדילה: בחוסר הורמוני מין רמת הורמון הגדילה נמוכה יותר. אמנם מספר שיאי הורמון הגדילה במשך היממה תקין, אולם גדל השיאים מופחת. מתן טסטוסטרון מעלה את הפרשת הורמון הגדילה (1). 2. יצירה ו\או שמירה על מראה זכרי: גדילת זקן, צמיחה של שעור באיזור בתי השחי ואברי המין, גדילת אבר המין, הגדלת מסת השרירים 3. הרגשה והתנהגות: עבודות על זכרים הסובלים מחוסר טסטוסטרון הראו דרגה גבוהה של דיכאון, כעס, עייפות ונטייה לחוסר ריכוז. טיפול בטסטוסטרון הפחית בעיות אלה (2). מתן טסטוסטרון בגיל מתאים בו אמור להיות תהליך התבגרות מונע תופעות לוואי פסיכולוגיות ונטיה לאלימות. 4. בנית מסה של שרירים 5. בנית צפיפות עצם ומניעת אוסטיאופורוזיס: בזכרים בהם מצב זה החל לפני גיל ההתבגרות, כאשר ניתן הטסטוסטרון בגיל מבוגר השיפור במסת העצם היה קטן והם נותרו עם מסת עצם מופחתת (3). בגיל ההתבגרות מתן טסטוסטרון שיפר את מסת העצם באופן משמעותי לעומת אלה שלא קיבלו טסטוסטרון (4,5) בגיל הזקנה בין אלה שעברו שברים בעצם הירך או עמוד השדרה שכיחות חוסר טסטוסטרון גבוהה יותר מאלה שלא עברו שברים ( שכיחות עד 66% (6) 6. השפעה על מערכת כלי הדם-לב: אין תמימות דעים בקשר לטיפול בטסטוסטרון ומניעת מחלות לב וכלי דם. קיימים מחקרים עם תוצאות מנוגדות. מצד אחד דווח על תכשירים אנדרוגניים הניתנים בטבליות ועלולים להעלות את רמת ה- LDL ולהפחית את רמת ה- HDL (7-9). דווח על כך שטסטוסטרון יכול להעלות את שכיחות הצמדות טסיות הדם ונטיה לקרישיות יתר (10). אך גם דווח על כך שטסטוסטרון יכול לגרום לירידת Lp(a), הידוע כגורם לטרשת העורקים (אטרוגני) (11). כמו כן דווח שטיפול בטסטוסטרון יכול להעלות את רמת ה- HDL ולהוריד אל רמת ה- LDL במידה מסוימת ובכך להפחית את גורם הסיכון למחלות לב (12) 7. הדחף המיני: בהעדר טסטוסטרון יורד הדחף המיני

טיפול בטסטוסטרון בגברים מבוגרים: מטרת הטיפול להגיע לרמה פיזיולוגית של טסטוסטרון 300-1200 נגר\מל. יש לציין שבדיקה בודדת של רמת הטסטסטרון בדם יכולה להטעות בגלל השינויים הפיזיולוגיים בהפרשתו. על כן גם בזכר עם מערכת המתפקדת באופן תקין ניתן לעיתים לקבל רמות נמוכות מהנורמה. הטיפול בטסטוסטרון גורם גם לעלית די-הידרוטסטוסטרון ואסטרדיול לרמות פיזיולוגיות נורמליות. רמות נורמליות חשובות להשגת מראה ותפקוד זכרי. טיפול בטסטוסטרון אינו גורם להגדלת האשכים. מי שלא הייתה לו התבגרות האשכים נשארים בגודל שלפני ההתבגרות. הם עלולים אף לקטון מעט תוך כדי טיפול. תכשירי הטסטוסטרון המצויים הם: 1. טיפול דרך הפה 2. תכשיר ארוך טווח בהזרקה תוך שרירית 3. "פלט" 4. מדבקה על שק האשכים 5. מדבקה עורית

תכשירים דרך הפה 1: תכשירים דרך הפה – אינם מומלצים בגלל יעילות מוגבלת ותופעות לוואי: 1. ALKYLATED -טסטוסטרון - טיפול זה דרך הפה עובר מטבוליזם בכבד ואינו יכול להגיע לרמה מספיק טובה בדם כדי להיות שימושי. מלבד זאת תופעות הלוואי שהן שינויים בשומני הדם, הפרעה בניקוז המרה, אדנומה בכבד ו ציסטות דמיות בכבד (7). 2. טסטוסטרון UNDECANOATE – אין מגיעים לרמת טסטוסטרון קבועה בדם. צריך לקחת תרופה לעיתים קרובות, מגיעים לרמות גבוהות של דהידרוטסטוסטרון, קיימות תופעות לוואי מצד מערכת העיכול.

1. "פלט" - PELLET השתלת גופיף תת עורי "פלט"= גופיף המשחרר טסטוסטרון לטווח זמן של 3 חודשים. אינו מומלץ כקו ראשון של טיפול , אלא כאשר אין יכולת להשתמש בתכשירים אחרים . המעקב הוא אחר רמת הטסטוסטרון בדם.

תכשירים ארוכי טווח בהזרקה תוך שרירית (ENANTHATE, CYPIONATE) מצויים בתמיסה שומנית להארכת ספיגתם. שיא ההורמון כ- 72 שעות לאחר ההזרקה עם ירידה עקבית תוך 1-2 שבועות (13). במינון 75-150 מגר תוך שרירית יש צורך בזריקה כל 7-10 ימים ובמינון 100-200 מגר יש צורך בזריקה כל שבועיים. מגיעים לרמה יחסית נורמלית של טסטוסטרון בין הזריקות הרמה הרצויה לפני הזריקה היא 250-300 נגר\דל. במתן מנון גבוה יותר (300 מגר בזריקה) ניתן להגדיל את טווח הזמן בין הזריקות אך מגיעים לשיא גבוה יותר מהרצוי וטווח השינוי בין הרמה הגבוהה והשפל גדול. שינויים אלה בין רמה גבוהה לשפל גורמת לתופעות המורגשות ע"י המטופלים (14-16). למטופל שלא עבר תהליך התבגרות וצריך לבנות תהליך מתחילתו יש צורך בטיפול הנבנה בהדרגה. מתחילים ב- 50 מגר פעם בחודש ועולים במינון כל מספר חודשים עד מינון מלא של מבוגר.

. תכשירים בספיגה דרך העור (יתכן שיגרמו לגרוי מקומי בעור) 11. ספיגה דרך שק האשכים- (הטיפול אינו נוח למטופל ואינו מומלץ) מדבקה היכולה להעביר 4 או 6 מגר טסטוסטרון ליום. יש צורך לגלח וליבש את שק האשכים. יש להחליף מדבקה כל בוקר. מגיעים לרמה פיזיולוגית של טסטוסטרון הנסבלת היטב ע"י המטופל. העור סביב אבר המין מכיל ריכוז גבוה של האנזים 5 אלפא רדוקטז. אנזים זה גורם לכך שבמטופלים רבים מגיעים לרמות גבוהות מהרגיל של דיהידרוטסטוסטרון המשמעות של רמות גבוהות אלה והשפעתן לטווח ארוך עדיין אינה ידועה. מידי תקופה יש צורך לקחת דם בבוקר לפני השמת המדבקה היומית כדי לקבל מושג לאיזו רמה בדם מגיעים (17). 2. ספיגה דרך עור רגיל- (הטיפול נוח וקל) המדבקה מושמת בערב וגורמת לשינוי פיזיולוגי של רמות טסטוסטרון במשך היממה. רמות אסטרדיול ודהידרוטסטוסטרון נשארות בתחום הנורמה (18).מנת מבוגר 5 מגר. משווק ב מדבקות של 2.5 ו- 5 מגר. למניעת גירוי של העור ניתן למרוח על העור לפני השמת המדבקה משחת טריאמצנולון-אצטוניד 0.1% . הוכח שאין הדבר משנה בהרבה את יעילות הספיגה

השגחה על המטופלים בטסטוסטרון במבוגר לפחות בשנה הראשונה יש צורך במעקב קפדני אחר התקדמות הטיפול ותופעות הלוואי כל כ - 3 חודשים. כיוון שטסטוסטרון ובמיוחד דיהידרוטסטוסטרון גורמים להגדלת הפרוסטטה והבלוטות הסמינליות, בודקים במבוגרים את הגדלת הפרוסטטה ואת רמות ה- PSA . כמו כן עוקבים אחר רמת השומנים בדם, אם כי לא צפויים שינויים בולטים תוך הטיפול. יש לציין שבדרך כלל אין הגדלה מעל הנורמה של הפרוסטטה והדיווחים על סרטן הפרוסטטה הם נדירים ( 19,20). תוך טיפול בטסטוסטרון עלולה להופיע הגדלת שדיים (גניקומסטיה) כתוצאה הפיכה של טסטוסטרון לאסטרדיול (על ידי תהליל של ארומטיזציה) ושינויים ברמת הגלובולין הקושר הורמוני מין ( (SHBG. מנון גבוה של טסטוסטרון גורם לעליה ביצור הכדוריות האדומות במח העצם ועליה בצמיגות הדם (21). תוארה הפסקת נשימה בשינה בעקבות טיפול בטסטוסטרון, על כן יש להישמר מתופעה זו (22)

טיפול בגונדוטרופינים יכול להינתן רק בתנאי שיש רקמת אשך המסוגלת להגיב. אם הפגיעה היא באזור יותרת המוח (היפופיזה) או מעליה, היפותלמוס, והאשכים תקינים ניתן לתת טיפול זה. טיפול זה גורם להגדלת נפח האשכים

טיפול בגונדוטרופינים בזריקות זכרים שעקב חוסר גונדוטרופינים לא החלו להתבגר נפח אשכים קטן מ-5 מל. מתן hCG גורם להגדלת האשך הוספת hMG (FSH ) תגרום ליצירת תאי זרע (ספרמטוגנזיס). גברים שהייתה להם התבגרות חלקית לפחות או חוסר גונדוטרופינים נרכש עשויים ליצור תאי זרע בהשפעת hCG בלבד (23,24). המינון ההתחלתי הוא 1000 עד 2000 יחידות hCG תוך שרירית 2-3 פעמים לשבוע תוך בקרה של רמת הטסטוסטרון. תוך 2-3 חודשים עשויים להגיע לרמות טסטוסטרון נורמליות. כאשר רמת הטסטוסטרון מגיעה לנורמה אפשר לצפות לגדילה משמעותית של האשכים. ככל שנפח האשכים היה גדול יותר בתחילת הטיפול הסיכוי להגיב ל- hCG בלבד ביצירת תאי זרע הוא טוב יותר (25). אם לאחר שנת טיפול ב- hCG לא ארעה יצירת תאי זרע- מוסיפים לטיפול FSH במינון של 75 יחידות תוך שרירית 3 פעמים לשבוע . תוך כ- 6 חודשים צפויה יצירת תאי זרע, ולא יש להכפיל את מינון ה- FSH . בדרך כלל זרע יעיל נוצר תוך 1.5 שנים מתחילת הטיפול. תיתכן יצירת נוגדנים כנגד LH שיהפוך את הטיפול ללא יעיל. מתן תכשיר המיוצר בהנדסה גנטית מונע את התופעה (26).

טיפול הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH ) במשאבה מתן תת עורי של GnRH בפולסים כל שעתיים. מותנה בקיום יותרת מוח שלמה היכולה להגיב. התגובה נמדדת ע"י קביעת ערכי LH ,FSH וטסטוסטרון בדם כל 2-4 שבועות כדי לוודא תגובה רצויה המינון נא בין 25-600 נגר\קג למנה תלוי בתגובה. בטיפול זה ניתן ליצור תהליך התבגרות ויצירת ספרמטוגנזיס בהגיע האשכים לנפח של 8 מל ניתן כבר לקבל נוזל זרע לבדיקה. הטיפול יעיל יותר בהגדלת נפח האשכים מאשר זריקות hCG (27). משך הזמן ליצירת תאי זרע תוך טיפול זה נע בין 3-15 חודש (28)

רשימת ספרות 1. Weissberger AJ, Ho KK. Activation of the somatotropic axis by testosterone in adult males: evidence for the role of aromatization. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jun;76(6): 1407-1412. 2. Burris AS, Banks SM, Carter CS, Davidson JM, Sherins RJ. A long-term, prospective study of the physiologic and behavioral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. JAndrol. 1992 Jul-Aug; 13 (4):297-304. 3. van der Werff ten Bosch JJ, Bot A. Some skeletal dimensions of males with isolated gonadotrophin defi- ciency. Neth J Med. 1992 Dec;41(5-6);259-263. 4. Arisaka 0, Arisaka M, Nakayama Y, Fujiwara S, Yabuta K. Effect of testosterone on bone density and bone metabolism in adolescent male hypogonadism. Metabolism. 1995 Apr;44(4):419-423. 5. Scane AC, Sutcliffe Al\iI, Francis RM. Osteoporosis in men. Bailliere.l. Clin Rheumatol. 1993 Oct;7(3):589-601. 6. Abbasi AA, Rudman D, Wilson CR, et al. Observations on nursing home residents with a history of hip fracture. Am J Med Sci. 1995 Dec;310(6):229-234. 7. BagateII CJ, Brernner WJ. Drug therapy: androgens in men-uses and abuses. N Engl J Med, 1996;334(11):707. 8. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgen and progestagen effects on plasma lipids. Prog Cardiovasc Dis., 1995;38(3):255. 9. Friedl KE, Hannan CJ Jr, Jones RE, Plymate SR. High-density lipoprotein is not decreased if an aromatiz- able androgen is administered, Metabolism. 1990;39:69. 10. Ajayi AA, Mathur R, Halushka PV. Testosterone increases human platelet thromboxane A2 receptor density and aggregation responses. Circulation, 1995;91 (11): 2742 11. Barrett-Connor EL. Testosterone and risk factors for cardiovascular disease in men, Diabete Metab. 1995; 21(3):156. 12. Oppenheim DS, Greenspan SL, Zervas NT, Shoenfeld DA, KIibanski A. Elevated serum lipids in hypogonadal men with and without hyperprolactinemia. Ann Intern Med.1989;111(4):288. 13. Snyder PJ. Clinical use of androgens, Annu Rev Med. ) 1984;35:207. 2 14. Nankin HR. Hormone kinetics after intramuscular testos- terone cypionate. Fertil Steril. 1967;47(6): 1004. 15 Sokol RZ, Palacios A, Campfield LA, Saul C, Swerdloff RS. Comparison of the kinetics of injectable testosterone in eugonadal and hypogonadal men. Fertil Steril. 1982;37:425. 16. Matsumoto A"'I. Clinical use and abuse of androgens and antiandrogens. In: Becker KL, ed. Principle.l. and Practice Qf Endocrinology and Metaboli.l'm. Philadelphia: JB Lippincott, 1990: 991. 17. Findlay JC, Place V, Snyder PJJ. Treatment of primary hypogonadism in men by the trans dermal administration of testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68(2):369 18. Meikle AW, Mazer NA, Moelhner JF, et al. Enhanced transdermal delivery of testosterone across nonscrotal skin produces physiological concentl.ations of testosterone and its metabolites in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Mar;74(3):623-628. 19. Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E. Prostate volume in testosterone treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol (Oxf). 1994 Mar;40(3):341-349. 20. Bardin SW, Swerdloff RS, Santen RJ. Androgens: risk and benefits. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:4. 21. Sandblom RE, Matsurnoto AM, Schoene RE, et al. Obstructive sleep apnea syndrome induced by testosterone administration. N EnglJ Med. 1983;308:508. 22. Palacios A, Campfield LA, McClure RD, Steiner B, Swerd1off RS. Effect of testosterone enanthate~on hematopoiesis in normal men. Fertil Steril. 1983 ; 40:100. 23. Matsumoto A. Hormonal therapy of male hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23(4):857-875. 24. Lenzi A, Lombardo F, Gaudini L, Alfano P, Dondero F. Computer assisted sperm motility analysis at the moment of induced pregnancy during gonadotropin treat- ment for hypogonadotropic hypogonadism. J Endocrinol Invest. 1993 Oct;16(9):683-686. 25. Burris AS, Rodbard HW, Winters SJ, Sherins RJ. Gonadotropin therapy in men with isolated hypogo- nadotropic hypogonadism: the response to human chori- onic gonadotropin is predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Jun;66(6): 1144-1151. 26. Thau RB, Goldstein M, Yamamoto Y, Burrow GN, Phillips D, Bardin CW. Failure of gonadotropin therapy secondary to chorionic gonadotropin-induced antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Apr;66(4):862-867. 27. Schopohl J. Pulsatile gonadotrophin releasing hormone versus gonadotrophin treatment of hypothalamic hypogo- nadism in males. Hum Reprod. 1993 Nov;8(SuppI2).175- 179. 28. Aulitzky W, Frick J, Galvan G. Pulsatile luteinizing hormone-releasing hormone treatment of male hypogo- nadotropic hypogonadism. Fertil Steril. 1988 Sep; 50(3):480-486.